羥甲基化反應聚丙烯酰胺和甲醛反應生成羥甲基化聚丙烯酰胺，該反應叫羥甲基化反應。聚丙烯酰胺與甲醛反應，是通過聚丙烯酰胺氮原子上的氫，遷移到甲醛的氧原子上，在已出了（20世紀50年代，利用羥甲基化反應生產羥甲基丙烯酰胺主要采用有機溶劑作反應介質，即溶劑法。有機溶劑有：二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、甲苯等。催化劑為堿性物質，如氫氧化鈉、甲醇鈉、膠體鈉等。20世紀70年代以后，逐漸用水代替有機溶劑，并用陰離子交換樹脂作催化劑。不管是有機溶劑還是水作反應介質，都稱為溶劑法。溶劑法存在一系列缺點，主要是收率低、能耗大、三廢多。20世紀80年代以來，前蘇聯研究以丙烯酰胺和三聚甲醛為原料，采用乙醇鈉為催化劑，在無溶劑條件下進行固相反應合成羥甲基丙烯酰胺。我國主要采用水溶液法制得羥甲基丙烯酰胺。近來，固相反應法已在大連化工研究所開發成功。水溶液法的制備方法如下：在合適的反應器中，將4份KOH加到20.3份37％的甲醛中。把得到的溶液加到177.5份平均相對分子質量約為4x104的10％聚丙烯酰胺水溶液中。再加入200份無離子水。得到的混合物在30℃，pH＝11的條件下保持30min。然后冷卻，調pH值至8.0，將產物在雙筒干燥器中干燥（溫度為168℃，接觸時間15s）。羥甲基聚丙烯酰胺在加酸或100℃下長時間干燥，會成為不溶性的物質。過氧化物催化劑可使羥甲基化聚丙烯酰胺交聯，成為不溶性聚合物。例如，在pH值小于4的條件下，羥甲基化聚丙烯酰胺與另一個分子的酰胺基反應而生成亞甲基交聯鍵，因此，在貯存中常要求羥甲基聚丙烯酰胺溶液的pH值保持在7～10的范圍內，以防止成膠。在中性條件下，它的5％～10％溶液至少一周內可保持穩定。但經更長時間的貯存后，其黏度緩慢地增加。
